�鶹����

As ciliopatas forman un grupo de enfermidades que, a pesar de ser catalogadas como raras de forma individual, teen unha prevalencia acumulada de 1 caso por cada 2000 individuos. Este grupo de enfermidades comprende 35 sndromes distintas, provocadas por mutacins en xenes asociados ao correcto funcionamento e mantemento da estrutura do cilio primario. Este orgnulo celular, que posúen practicamente todas as células do organismo, encrgase de conectar a cada célula coa súa contorna. En concreto, a va TGF-β é unha das principais rutas reguladas polo cilio primario e tense relacionado coa aparicin de fibroses en diversas patoloxas como a fibrose qustica, a enfermidade renal crnica ou a enfermidade heptica crnica. Para avanzar no coecemento das alteracins na sinalizacin TGF-B en ciliopatas, o investigador Brais Bea Mascato decidiu focalizar neste eido a súa tese de doutoramento. Como el mesmo explica, “céntrase en desvelar as bases moleculares da sndrome de Alström, unha enfermidade rara que causa fibrose multiorgnica”, para o que empregou diferentes técnicas bioinformticas en combinacin con outros enfoques experimentais para estudar as correlacins xenotipo-fenotipo e a regulacin da va do TGF-β co fin de propoer posibles dianas terapéuticas para esta enfermidade".

Bea contextualiza o estudo, realizado baixo a direccin catedrtica Diana Valverde, recalcando que os pacientes con ciliopatas teen unha clnica complexa, onde a cegueira, a perda de audicin, os trastornos metablicos como obesidade ou diabetes, os problemas cardacos ou a disfuncin orgnica de fgado e ril son algúns dos sntomas mis comúns. Ademais, esta sintomatoloxa a miúdo se acompaa da aparicin de tecido fibrtico en múltiples rganos. Con todo, puntualiza o investigador, “anda non est claro se a fibrose é unha causa ou unha consecuencia nestas enfermidades e, por iso, decidiu centrarse no estudo da ruta TGF-β, xa que a longo prazo podera axudar a propoer dianas terapéuticas. Neste sentido, engade que estas enfermidades non teen cura e apenas existen opcin terapéuticas dispoibles, polo que considera “urxente” atopar tratamentos que axuden a mellorar a calidade de vida dos pacientes, porque a esperanza de vida na maiora dos casos non supera os 50 anos.

Modelos que reproduzan a enfermidade, anta a falta de mostras��

Brais Bea centrouse inicialmente no estudo da sndrome de Alström como ciliopata modelo, pero terminou ampliando o seu estudo sndrome de Bardet-Biedl. Explica que “traballar con enfermidades raras implica unha serie de limitacins” pero a mis destacada delas é “sen dúbida” o difcil acceso a mostras de pacientes. E é que como recalca o cientfico, a prevalencia estimada da sndrome de Alström é dun caso por cada milln de individuos e ata agora téense reportado menos de 1000 casos en todo o mundo”. Isto levouno a crear no laboratorio modelos que reproduzan estas enfermidades e axuden a entender mellor a orixe dos sntomas. “Coa axuda de diversas técnicas de edicin xenética baseadas en CRISPR”, explica, “deseamos modelos in vitro a partir lias celulares preestablecidas, xerando mutacins que inactiven o xene causal da enfermidade en cuestin”. Optimizar estas técnicas centrou a parte inicial da súa investigacin de doutoramento, xunto coa caracterizacin fenotpica e validacin destes modelos. Ademais, engade Bea Mascato, “tamén empregamos outras técnicas de edicin xenética en peixe zebra, un organismo modelo que se emprega en ensaios preclnicos, grazas colaboracin co grupo de Pep Rotlland, no instituto de investigacins marias de Vigo (IIM-CSIC).

O seguinte paso foi empregar estes modelos para “estudar como responde a expresin xénica (Transcriptoma) ou proteica (Proteoma) ante a perda de funcin dun determinado xene ciliar en determinados contextos. O uso de metodoloxas de alto rendemento, micas en concreto, “permitiunos estudar a regulacin e a interaccin entre todos os xenes expresados nestes modelos e poder as entender cales teen un papel mis relevante nas alteracins detectadas”.

Esta etapa supuxo “combinar e desenvolver habilidades tanto en técnicas do estado da arte en bioloxa molecular como en anlises bioinformticas”, relata. Grazas colaboracin de investigadores internacionais e s estadas que realizou Brais Bea tanto no UCL en Londres como no EMBL-EBI en Cambridge, puido formarse “nestas tecnoloxas, imprescindibles para investigar estas enfermidades dende unha perspectiva innovadora e punteira como a que tia en mente”.

Un primeiro paso para poder propoer tratamentos efectivos��

A principal conclusin que Bea Mascato obtivo da súa investigacin é que “a perda de funcin en xenes ciliares como o xene ALMS1 (Sndrome de Alström) ou BBS1 (Sndrome de Bardet-Biedl) altera a sinalizacin TGF-β. Non obstante, como se regulan estas alteracins difire dunha ciliopatia a outra”. As, no caso da sndrome de Alström, explica o cientfico, “a perda do xene ALMS1 xera unha diminucin na capacidade de migracin celular e resistencia a certos estmulos apoptticos (morte celular). Estes procesos, regulados principalmente pola ruta TGF-β poderan ser claves para entender como se xera o tecido fibrtico nesta ciliopata”.

Por outra banda, explica, as alteracins detectadas tamén afectan sinalizacin cruzada con outras rutas como a p53, a mTOR ou a SHh e diferentes protenas como a CDC42, a CDK2 ou a AKT parecen ter un rol central e poderan ser relevantes para a aparicin de fibrose e outros sntomas nestes pacientes. Con todo, Bea recalca que é preciso mis tempo e estudo para entender como se regulan estas protenas no contexto das ciliopatas e se nalgún momento poderan chegar a ser dianas interesantes para o desenvolvemento dun potencial tratamento.

Conclúe o investigador que “entender ben cal é o papel dos xenes ciliares e como afecta a súa perda regulacin xénica en cada tecido é o primeiro paso para poder propoer tratamentos efectivos para os pacientes”. Non obstante, resalta que a complexidade dos estudos multi-micos implica a interseccin de múltiples campos como a bioloxa molecular, as ciencias da computacin ou a estatstica. Por este motivo, engade, “precsase mis tempo, recursos e a colaboracin de moitos investigadores para poder chegar a conclusins robustas que nun futuro se traduzan nunha mellora da calidade de vida dos pacientes”.
��